神經醯胺在細胞凋亡訊息和抗癌的角色

林以行*，林秋烽成大醫學院微免所，臨醫所
Current Medicinal Chemistry 13, 1609-1616 (2006)成大醫訊 18, 7-10 (2007)

	生物活性脂質－神經醯胺 (ceramide) 是一些皮膚保養化妝品所含成分之一，作用是促進細胞新陳代謝以及具有保濕性的脂質。而令人感到興趣的是神經醯胺存在於身體所有的細胞，所參與的細胞功能之調節十分複雜。在細胞生理學及病理學上的研究顯示，神經醯胺參與發炎作用、細胞受壓反應以及細胞凋亡的過程中均扮演重要角色。根據近年來的研究結果，神經醯胺及其代謝產物被認為可應用於抗癌治療，因此了解它們於細胞凋亡訊息傳遞的調控機制，便成為抗癌策略發展上一個極具潛力的研究課題。 圖一 神經醯胺的生合成途徑 (圖片來源: Lin, C. F. et al. Current Medicinal Chemistry 13, 1609-1616, 2006) 神經醯胺可藉由包括合成途徑以及經由神經鞘脂質水解途徑生成於細胞中 (圖一)。無論是由何種途徑生成的神經醯胺可繼續經由ceramide kinase的磷酸化作用而成為ceramide-1-phosphate，亦可經由ceramidase的分解作用進而生成sphingosine，並且進一步被sphingosine kinase磷酸化作用而成為sphingosine-1-phosphate。相反的，這些代謝產物亦可經由ceramide-1-phosphate phosphatase和sphingosine-1-phosphate phosphatase等進行去磷酸化作用而回復成神經醯胺或sphingosine。而sphingosine藉由ceramide synthase可進一步回復生成神經醯胺。這是一連串複雜的代謝機制，而在不同的刺激情況下產生的神經醯胺代謝產物，會對細胞造成不同的刺激作用。近來的研究發現，細胞給予不同的刺激，包括細胞凋亡受體CD95、UV或其他放射線、熱刺激、化學藥物治療、以及細菌和病毒感染，都可能導致神經醯胺在細胞膜脂筏 (lipid rafts) 生成。對於神經醯胺的代謝作用以及神經醯胺生成對於細胞膜脂筏之調節作用，可提供不同疾病的新穎治療策略，譬如癌症、退化性疾病以及感染症。 圖二 神經醯胺誘發細胞凋亡的訊息傳遞 (圖片來源: Lin, C. F. et al. Current Medicinal Chemistry 13, 1609-1616, 2006) 圖二顯示經由細胞凋亡受體、UV和 γ-放射線或抗癌藥物刺激後，神經醯胺在細胞膜的生合成作用。機制的探討上，神經醯胺生成後將導致細胞凋亡訊息傳遞機制，目前雖有一些研究報導，但仍待更深入的探討。參與訊息傳遞途徑的因子包括磷酸酶 (kinases) 和去磷酸酶 (phosphatase)、粒線體受損以及caspase的活化，神經醯胺所誘導經由粒線體之細胞凋亡目前已知的途徑亦顯示於圖二。 我們近來針對神經醯胺誘導細胞凋亡的一系列研究找到了新穎途徑，我們發現經由caspase-2和caspase-8的活化造成粒線體損傷進而引發細胞凋亡 (Lin, C. F. et al., J. Biol. Chem. 279:40755-40761, 2004)。藉由Bcl-2的干擾RNA (siRNA) 或Bcl-2抑制劑皆可造成caspase-2活化，表示Bcl-2會負向調控caspase-2。神經醯胺亦會造成Bcl-2去磷酸化作用進而失去對caspase-2的負向調控能力 (Lin, C. F. et al., J. Biol. Chem. 280:23758-23765, 2005)。治療躁鬱症常用的鋰鹽會抑制神經醯胺誘發的PP2A甲基化、Bcl-2去磷酸化、caspase-2活化以及細胞凋亡 (Chen, C. L. et al., Mol. Pharmacol. 70:510-517, 2006)。我們更發現神經醯胺誘發的PP2A活化會造成Akt去磷酸化作用進而導致GSK-3β的活化並參與caspase-2活化以及細胞凋亡 (Lin, C. F. et al., J. Cell Sci. 120:2935-2943, 2007)。這些結果詳見圖二。 圖三 作者與神經醯胺研究居於世界領導地位的Yusuf A. Hannun合攝於第四屆神經醯胺國際研討會 (左起為林秋烽助理教授、Yusuf A. Hannun教授以及林以行教授) 神經醯胺在細胞凋亡以及抗癌治療是近來漸漸引起廣泛重視的研究課題。美國南卡羅萊納醫學院生物化學及分子生物學研究所教授Yusuf A. Hannun在研究神經醯胺對細胞凋亡作用居於世界先驅領導地位 (圖三是作者與Hannun教授在他所籌劃的2007年3月在美國加州舉辦的第四屆神經醯胺國際研討會的合照)，他將神經醯胺定義為抑腫瘤脂質 (tumor-suppressor lipid)，而它的代謝物sphingosine-1-phosphate則為促腫瘤脂質 (tumor-promoting lipid)。對於這些脂質及其訊息傳遞的調控研究，將可提供治療腫瘤的新策略，這方面目前已有多家藥廠在著手進行。以誘發DNA損傷或其他抗腫瘤藥物經證實可藉由富含神經醯胺的細胞膜脂筏之訊息傳遞而引發細胞凋亡，細胞膜脂筏以及受體的聚集是否會對細胞凋亡有增強作用是仍待探討的問題。綜而言之，對於抗腫瘤藥物神經醯胺引發細胞凋亡的深入了解，將開啟治療腫瘤的新契機。 From:http://conf.ncku.edu.tw/research/articles/c/20080104/4.html